loader

Glavni

Kapljice

Leberjeva dedna optična atrofija: genetika, zdravljenje

Leberjev sindrom je redka prirojena motnja, povezana z okvaro vida. Temelji na kršitvi celičnih organelov, mitohondrijev. Bolezen se pojavi pri 1 osebi na več deset tisoč zdravih ljudi..

Leberjeva dedna optična nevropatija (LHON) je redka dedna motnja, ki povzroča okvaro vida. Bolezen se najpogosteje pojavlja v starosti 27-34 let, prizadene predvsem moške.

Bolezen je prvi diagnosticiral nemški oftalmolog Albrecht von Graef leta 1858, vendar je ime dobil po njegovem asistentu Theodorju Leberju, ki je kasneje opisal klinični potek bolezni pri 15 bolnikih. Leberjeva atrofija je prva bolezen, povezana z dedovanjem mater in specifično točkovno mutacijo mitohondrijske DNA (mtDNA).

Diagnoza bolezni je težka zaradi majhne pojavnosti te motnje v družini. Za izključitev drugih vzrokov za motnje vida je potreben oftalmološki pregled. Za potrditev mutacije je priporočljivo genetsko testiranje.

Patogeneza, etiologija, vzroki

Leberjevo bolezen povzroča genska mutacija DNK, ki se pojavi v mitohondrijih.

Mitohondriji so organele v celicah, ki so odgovorne za celično presnovo energije. Pri tej bolezni je skoraj izključno prizadet RGB, ki tvori vidni živec..

Ena izmed možnih razlag za selektivno škodo RGB je njihova velika potreba po neprekinjenem dajanju ATP (adenozin trifosfat, angleško: ATP). Histokemične študije so pokazale povečano kopičenje mitohondrijev v predelu plošče cribrosa sclerae, kjer nemelinirana živčna vlakna štrlijo iz mrežnice in tvorijo vidni živec.

Ta regija je bogata z encimi Na + / K + ATP, kar izjemno otežuje lokalno nevronsko vodenje in lahko pojasni izjemno ranljivost vlaken optičnega živca. Napaka v metabolizmu mitohondrijev vodi do lokalne stagnacije aksoplazme z edemi. To še dodatno prispeva k degeneraciji RGB plasti in njihovih aksonov, ki tvorijo optični živec..

V nasprotju s to teorijo imajo fotoreceptorji, ki vztrajajo med boleznijo, oksidativne zahteve višje kot RGB. Poleg tega druge mitohondrijske bolezni s hujšimi zapletenimi motnjami ne vodijo vedno v razvoj atrofije optičnega živca. Zato je mogoče, da so RGB bolj občutljivi na manjša odstopanja v redoks potencialu celic in tvorbo kisikovih radikalov kot na pomanjkanje ATP..

Genetika: kako, komu in kdaj se bolezen prenaša

Mitohondrijski vzorec dedovanja Leberjevega sindroma

Leberjeva dedna atrofija vidnega živca je posredovana z mutacijo DNK v mitohondrijih, ki jo oseba (večinoma moški) vedno prejme od matere, saj le jajčna celica prenese svoje mitohondrije v novonastajajoči zarodek (mitohondriji očetove sperme se ne prenašajo).

Čeprav ima velika večina bolnikov z Leberjevo boleznijo homoplazmatske mutacije, je 10-15% mutacij heteroplazemskih. Za razlike v interindividualnih fenotipih je lahko odgovorna segregacija, značilna za tkiva. Nekatere študije kažejo, da je tveganje za bolnike minimalno, če je heteroplazma manjša od 60%. Sinovi mater z raven heteroplazme ≤80% redkeje trpijo za to boleznijo.

Vprašanje, o katerem se razpravlja, je pojav Leberjevega sindroma pri ženskah, ki so nosilke mutacij, ki imajo glede na genetsko ozadje bistveno manj penetracije kot moški. Nekatere študije kažejo, da je vzrok za diferencirano penetracijo modificirajoči gen, vezan na X, kar vodi do manifestacije bolezni pri ženskah le v homozigotnem stanju. Drugi domnevni dejavnik je X-inaktivacija X-kromosoma "divjega tipa".

Klinična slika

Leberjeve manifestacije nevropatije:

  • nenadna neboleča poškodba obeh očes;
  • zmanjšana ostrina vida;
  • skotomi (temne lise) v vidnem polju;
  • izguba barvnega vida;
  • slepota;
  • ženske imajo včasih simptome, podobne multipli sklerozi.

Bilo je leto 1994. Na okulistično kliniko je prišel 40-letni bolnik s težavo nenadne izgube vida na obeh očeh. Pri sestavljanju anamneze so zdravniki ugotovili, da je sprva prišlo do izgube vida na enem, nato na drugem očesu. Postopne slepote niso spremljale bolečine. Pacient je zdravnikom sporočil, da je tudi njegov brat (dve leti mlajši) pred nekaj leti oslepel na eno oko.

Pacient je opravil vrsto pregledov. Toda vse ugotovitve so bile negativne, razen pri odkrivanju motnje srčnega ritma. Prav tako je bila izključena večina oftalmoloških diagnoz, ki bi lahko razložile nebolečo in hitro izgubo vida..

Tako lahko označimo klinični primer Leberjevega sindroma..

Diagnostika in raziskave

Sum bolezni pogosto določi oftalmolog ali nevrolog na podlagi anamneze, ocene podrobnega pregleda oči, ki vključuje nadzor ostrine vida, vidnega polja, kontrasta, barvne občutljivosti.

Zlati standard v laboratorijski diagnostiki je molekularno genetska analiza pogostih mutacij, opravljenih na vzorcih krvi ali brisu, odvzetem iz sluznic ličnic. Ta pregled se izvaja pri bolnikih z že razvito okvaro vida v okviru diferencialne diagnoze Leberjevega sindroma ali pri asimptomatskih družinskih članih, ki še niso bili zapleteni v diagnostičnem postopku. Toda pri asimptomatskih bolnikih molekularno genetsko testiranje ne more napovedati razvoja bolezni..

Za izključitev pogostih mutacij je priporočljivo razmisliti o zaporedju genov mtDNA, ki kodirajo podenote v mitohondrijih, izoliranih iz biopsije mišic.

Sodobne metode zdravljenja

Zdravljenje Leberjeve bolezni je zapleten proces. Bolnik naj preneha kaditi, čim bolj zmanjša uživanje alkohola, da ne poškoduje vidnega živca. V terapiji se uporabljajo tudi nekatere spojine za zniževanje vitamina in oksidaze, vendar je njihov učinek sporen.

Do nedavnega je bila edina možnost za ublažitev poteka Leberjeve bolezni koencim Q10, ki prek sukcinat dehidrogenaze zaobide nefunkcionalni mitohondrijski kompleks in s oksidativno fosforilacijo povečuje proizvodnjo ATP.

Toda ta snov ima visoko lipofilnost in po peroralnem dajanju je njen prodor v mitohondrije vprašljiv. Koencim Q10 se v kliničnih študijah še nikoli ni izkazal za učinkovitega.

V zadnjih letih je bilo izvedenih več študij za testiranje novih zdravil. Verjetno pozitivno vplivajo na stabilizacijo in obnovo vidnih funkcij. Posebej obetavni so kratkoverižni analogi ubikinonov: Idebenon in α-tokotrienolkinon (EPI-743), ki nadomeščajo funkcijo disfunkcionalnega kompleksa.

Posledice in napoved

Genetska mutacija vodi do disfunkcije optičnega živca in povzroči okvaro vida. Te motnje se pri starejših mladostnikih in mlajših odraslih pojavijo razmeroma zgodaj. Prizadeti sta obe očesi, ostrina vida se zmanjša, v vidnem polju se lahko pojavijo kapljice za oči s temnimi lisami, ki se spremenijo v trajni pojav. Mnogi bolniki praktično izgubijo vid.

Preprečevanje

Ker je optična atrofija Leber dedna bolezen, je preprečevanje težko. Za preventivne namene je priporočljivo pravočasno zdraviti težave, ki lahko povzročijo motnjo.

Naslednja točka je, da se izognemo TBI, poškodbam oči. Pomemben je tudi zdrav način življenja, opustitev kajenja, uživanje alkohola..

Leberjev sindrom. Vzroki. Simptomi Diagnostika. Zdravljenje

Vso vsebino iLive pregledajo zdravstveni strokovnjaki, da se zagotovi čim bolj natančna in dejanska vsebina.

Za izbiro virov informacij imamo stroge smernice in povezujemo se le z uglednimi spletnimi mesti, akademskimi raziskovalnimi institucijami in, kjer je to mogoče, dokazanimi medicinskimi raziskavami. Številke v oklepajih ([1], [2] itd.) So interaktivne povezave do takšnih študij.

Če menite, da je katera od naših vsebin netočna, zastarela ali kako drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.

Leberjev sindrom (LHON sindrom - Leberjeva dedna optična nevropatija) ali dedna atrofija vidnih živcev, ki jo je leta 1871 opisal T. Leber.

Vzroki in patogeneza Leberjevega sindroma. Bolezen temelji na točkovni mutaciji mtDNA. Najpogosteje ga najdemo na položaju 11.778 kompleksa mtDNA 1 dihalne verige. Spada v razred mutacij raznovrstnih mutacij, ko histidin v strukturi dehidrogenaznega kompleksa 1 dihalne verige nadomesti arginin. Na različnih položajih je bilo opisanih tudi več drugih mutacij mtDNA (3460 z nadomestitvijo treonina za alanin v podenoti kompleksa I in na položaju 14484 z nadomestitvijo metionina za valin v podenoti 6 kompleksa 1 dihalne verige). Obstajajo še druge, dodatne mutacije..

Simptomi Leberjevega sindroma. Začetek bolezni se pojavi med 6. in 62. letom starosti z največ 11–30 leti. Razvoj je akutni ali subakutni.

Bolezen se začne z akutnim zmanjšanjem vida na enem očesu in po 7-8 tednih - na drugem. Ta proces je progresiven, vendar se popolna slepota redko razvije. Po obdobju močnega upada ostrine vida se lahko pojavi remisija in celo izboljšanje. Trpijo predvsem osrednja vidna polja, pogosto s skotomom v osrednjem delu in varnostjo obrobnih delov. Nekateri bolniki lahko istočasno občutijo bolečine v očesnih jabolkih, ko se premikajo..

Zmanjšan vid se pogosto kombinira z nevrološkimi simptomi: periferna nevropatija, tresenje, ataksija, spastična pareza in duševna zaostalost. Z nevropatijo je motena otipna občutljivost na vibracije v distalnih okončinah in opaziti zmanjšanje refleksov (kalkanalni, Ahilov). Pri bolnikih pogosto najdemo osteoartikularne motnje (kifoza, kifoskolioza, arahnodaktilija, spondiloepifizna displazija). Skoliozo pogosteje opazimo z mutacijo 3460. Včasih najdemo spremembe EKG (podaljšanje intervala Q-T, globok val Q, visok val R).

V fundusu opazimo dilatacijo in telangiektazijo mrežničnih žil, edeme nevronske plasti mrežnice in glave vidnega živca, mikroangiopatijo. Morfološki pregled oči določa degeneracijo aksonov ganglijskih celic mrežnice, zmanjšanje gostote mielinskih ovojev, proliferacijo glije.

Pri preučevanju biopsij mišičnih vlaken ugotavljamo zmanjšanje aktivnosti kompleksa 1 dihalne verige.

Diagnozo potrdimo z odkrivanjem glavnih mutacij mtDNA.

Genetsko svetovanje je težko zaradi materinskega vzorca dedovanja. Nekateri empirični dokazi kažejo na visoko tveganje za moške bratrance (40%) in moške nečake (42%).

Diferencialna diagnoza se izvaja z boleznimi, ki jih spremlja zmanjšanje ostrine vida (retrobulbarni nevritis, optično-hijazmalni arahnoencefalitis, kraniofaringiom, levkodistrofije).

Leberova optična atrofija

OMIM 535000

Naša ekipa strokovnjakov bo odgovorila na vaša vprašanja

Leberjeva dedna optična nevropatija (LHON) ali Leberjeva dedna optična atrofija ali Leberjeva bolezen (ne gre zamenjati z Leberjevo amaurozo - imena so si podobna, klinične manifestacije pa se razlikujejo) je mitohondrijska bolezen, ki se običajno kaže v starosti 15-35 let (vendar se starost pojava bolezni lahko giblje od 1 do 70 let). Za Leberjevo atrofijo vidnega živca je značilno akutno ali subakutno obojestransko počasno zmanjšanje ostrine osrednjega vida, ki pa ga ne spremljajo bolečine v očesnih jabolkih. Oči so lahko prizadete hkrati in zaporedno, z razmikom nekaj mesecev. Praviloma upadanje vida ostaja izrazito in konstantno, vendar so opisani primeri, ko se po nekaj letih pojavi spontano izboljšanje vida, včasih pomembno. V zgodnjih fazah bolezni je pogosto prizadet barvni vid. V številnih družinah poleg zmanjšanja ostrine vida odkrijejo tudi nevrološke simptome: tresenje, ataksijo, distonijo, konvulzije in v nekaterih primerih - bolezni, ki jih ni mogoče razlikovati od multiple skleroze. Značilne značilnosti Leberjeve dedne optične nevropatije so nepopolna penetracija (do 50% pri moških in 10% pri ženskah) in velika pojavnost bolezni pri moških (moški zbolijo 3-5 krat pogosteje kot ženske), kar je verjetno povezano z delovanjem modificiranega gena, povezanega z na območju Xp21. Dokazano je, da dejavniki tveganja, kot so stres, kajenje, uživanje alkohola, učinek toksinov, zdravil in okužb, pomembno vplivajo na nastanek in razvoj bolezni..

Kot za druge bolezni z dedovanjem mitohondrijev je tudi za Leberjevo dedno optično nevropatijo značilen prenos s strani matere, pa tudi pojav heteroplazme (prisotnost več vrst mitohondrijev v celici), kar v nekaterih primerih lahko razloži nepopolno penetracijo.

Leberjevo dedno optično nevropatijo povzročajo mutacije mitohondrijske DNA. Obstaja 18 alelnih različic bolezni, povezanih z missense mutacijami v številnih mitohondrijskih genih. Večina teh mutacij je redkih (pojavijo se v eni ali več družinah na svetu), vendar je v 95% primerov zaznana ena od treh glavnih mutacij: m.3460G> A, m.11778G> A ali m.14484T> C. Vsi spremenijo strukturo genov, ki kodirajo proteine ​​prvega kompleksa mitohondrijske dihalne verige.

Pokazalo se je, da resnost bolezni in sposobnost obnovitve vida korelirata z ugotovljenimi mutacijami. Tako se domneva, da mutacija m.11778G> A povzroča najtežje oblike, m.3460G> A - lažjo in m.14484T> C daje najugodnejšo prognozo.

Razvili smo komplet za diagnostiko DNA atrofije optičnega živca Leber. Kompleti so namenjeni za uporabo v diagnostičnih laboratorijih molekularno-genetskega profila.

Center za molekularno genetiko izvaja diagnostiko glavnih treh glavnih mutacij m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, pa tudi 9 redkejših primarnih mutacij: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leberjeva atrofija je

Članki s strokovnimi referencami so namenjeni zdravstvenim delavcem. Pišejo jih britanski zdravniki, temeljijo pa na znanstvenih dokazih ter britanskih in evropskih smernicah. Morda se vam zdi eden izmed naših zdravstvenih člankov bolj koristen.

Leberjeva dedna optična nevropatija

  • epidemiologija
  • Klinični znaki
  • raziskave
  • Diferencialna diagnoza
  • Spremljevalne bolezni
  • nadzor
  • Genetsko svetovanje
  • Napoved
  • zgodovino

Sinonimi: Leberjeva optična atrofija, Leberjeva dedna optična atrofija, optična atrofija, Leberjeva optična nevropatija in dedna optična nevroretinopatija

Leberjeva dedna optična nevropatija (LHON) je bolezen mitohondrijev. Običajno obstajajo 1 od 3 mutacije DNA točk. To so trije: G11778A, T14484C in G3460A. Na voljo je klinično molekularno genetsko testiranje za te mutacije. Na splošno so našli približno 45 mutacij (npr. G10680A, T3394C), vendar so veliko manj pogoste. 1, Lahko je dedna ali redkeje spontana mutacija. Dedovanje popolnoma z materine strani. To je včasih pripeljalo do napačnega prepričanja, da gre za pogoj povezave X, vendar dedovanje ni bilo mendelovsko 2.

Zdi se verjetno, da je etiologija večfaktorska. Kompleksne interakcije med genetskimi, hormonskimi in okoljskimi dejavniki lahko modulirajo tveganje za izgubo vida pri uporabniku. 3, močno kajenje je lahko pomemben dejavnik tveganja. 4..

epidemiologija

Študija na severovzhodu Anglije je pokazala, da je imelo gen LHON 11,8 na 100 000, vendar je bila incidenca 3,22 na 100 000. Incidenca hudih motenj vida zaradi LHON je bila 1 od 14 000 5, v državni raziskavi na Japonskem v letu 2014 je bilo zabeleženih 120 primerov novorazvitega LHON, od tega 93,2% moških. 6..

Genska mutacija G11778A predstavlja 60% primerov po vsem svetu. Ocenjenih je bilo osemnajst različnih fenotipov, toda 3 predstavlja 95% primerov. 2, do 40% ne poroča o družinski anamnezi 7.

Prodornost je približno 50-60% pri moških in 10-15% pri ženskah. Številni, če ne večina, primeri brez družinske anamneze so povezani z nepopolno penetracijo in ne z novo mutacijo 2.

Klinični znaki 2

Povprečna starost ob začetku bolezni je od 27 do 34 let, giblje se od 1 do 70 let.

  • Pri mlajših odraslih se običajno pojavi kot neboleča subakutna obojestranska okvara vida, ki prizadene moške bolj kot ženske (3M: 1F). Ženske se ponavadi pojavijo nekoliko pozneje, vendar je bolezen lahko resnejša.
  • Začne se z zameglitvijo osrednjega vida in znižanjem nasičenosti barv obeh oči približno v polovici časa. Če je asimetrična, sta običajno prizadeti obe očesi v 2-15 mesecih.
  • Stopnja napredovanja se lahko giblje od hitrega do več kot dveh let, vendar večina ljudi resno prizadene tri ali štiri mesece.
  • Osrednji vid se poslabša do štetja prstov za 80%. Atrofična faza se lahko začasno izboljša.
  • Vizualna atrofija se razvije in klinične študije je ne ločijo od drugih vzrokov.
  • Ostrina vida po tem ostane nespremenjena. Večina jih bo do konca življenja registrirana kot hudo slabovidnih s trajnim velikim skotomom.
  • Včasih je opažena tudi distonija in spastičnost ali bolezen, podobna multipli sklerozi, zlasti pri prizadetih ženskah.
  • V Italiji so ugotovili podskupino z nastopom v otroštvu 8.

raziskave

  • Ostrina vida je običajno omejena na štetje prstov.
  • Vizualno terensko testiranje kaže na povečanje osrednjega skotoma.
  • Fluoresceinska angiografija je lahko v pomoč v akutni fazi. Disk nabrekne zaradi psevdoedema plasti živčnih vlaken; pojavijo se peripapilarne teleangiektazije in opazimo povečano izvijanje mrežničnih žil. Vsi ne prikažejo celotne slike.
  • Elektrofiziološke študije, vključno z elektroretinogramom in potenciali, ki jih povzročajo vid, lahko dokažejo disfunkcijo optičnega živca tudi brez bolezni mrežnice.
  • CT ali MRI možganov je potreben za izključitev drugih vnetnih in strukturnih vzrokov akutnega optičnega nevritisa, če ni družinske anamneze. MRI je pogosto normalen, vendar lahko kaže visok signal v optičnih živcih.
  • Biokemijske študije mitohondrije lahko pokažejo okvare v dihalni verigi 7.

Diferencialna diagnoza

  • V akutni fazi je treba izključiti številne vzroke za akutno obojestransko okvaro vida, vključno s tobačno ambliopijo.
  • V fazi atrofije optičnega živca je treba upoštevati dedno naglušnost-distonijo-optično nevropatijo (Mohr-Tranebyergov sindrom) 9.
  • Optične nevropatije lahko privedejo do podobnih sprememb na optičnem disku, zlasti pri napredovali bolezni, zaradi česar je težko razlikovati od glavkoma samo na podlagi ocene diska 10.
  • Leberjevo prirojeno amaurozo (LCA) je opisal isti zdravnik, vendar je različna bolezen z več različicami 11.

Spremljevalne bolezni

Številne študije so odkrile sočasne bolezni. Najpogostejši so sindromi pred vzburjenjem, običajno Wolff-Parkinson-White sindrom in Laun-Ganong-Levinov sindrom. Opisana je tudi bolezen, podobna multipli sklerozi..

nadzor

Trenutno nima smisla spremljati asimptomatskih ljudi z genom, saj ni učinkovitega preprečevanja. Klinična preskušanja genske terapije pa ne ponujajo le vznemirljivih možnosti za simptomatske bolnike, temveč tudi povečujejo možnosti za preprečevanje asimptomatskih nosilcev. 12..

Potrebujete podporo, nasvete za delo in vizualne pripomočke 13.

Številne študije so poročale o koristi uporabe kinonskega analoga idebenona v akutni fazi, čeprav ima le podskupina bolnikov klinično pomembne koristi. Raziskave kažejo, da deluje na ravni mitohondrijskih dihalnih kompleksov 3.

Ugotovljeno je bilo, da je optična nevropatija, povezana s pomanjkanjem vitamina B12, zelo podobna Leberjevi prirojeni optični nevropatiji, zato nekateri trdijo, da bi morali znani nosilci genske napake skrbeti za ustrezen prehranski vnos vitamina B12..

Nadomestno zdravljenje mitohondrijev se prav tako obravnava kot možnost 3.

Genetsko svetovanje

Bolezen je podedovana po materi, ne po očetu. Prizadeta mati vedno prenaša gen, čeprav je penetracija omejena. Mutacije De novo veljajo za redke, 40% brez družinske anamneze pa je predvsem posledica nepopolne penetracije ali nezmožnosti prepoznavanja družine. Če ima mati gen, imajo tudi vsi bratje in sestre. Matere ga bodo prenesle na vse otroke, očetje pa nobenega. Genetsko testiranje ni koristno za napovedovanje starosti, resnosti ali stopnje napredovanja pri asimptomatskih nosilcih. Starost in spol sta pomembna. Pri 18-letnem moškem je življenjsko tveganje za razvoj bolezni po pozitivnem testu približno 50%, vendar se z leti zmanjša brez manifestacije. Vendar tveganje nikoli ne izgine, kot bi lahko na koncu življenja. Če je mutacija heteroplazmična, je morda nima vsak družinski član. Heteroplazmija se pojavi pri 12% 5.

Intrauterino testiranje se ne uporablja, saj otroci očetov nosečnic ne bodo prizadeti, čeprav bodo vsi otroci mater prenašalke imeli gen. Vendar se bo to zgodilo le pri 50% potomcev moških in 15% žensk s tveganjem za hudo okvaro vida 40% oziroma 10%..

Splošna modrost pravi, da otrok, ki jim grozi motnja, ki prizadene odraslo dobo in za katero ni zdravila, ne bi smeli testirati, če simptomov ni. Trdi se, da asimptomatsko testiranje razveljavi izbiro tega podatka ali ne in povečuje verjetnost stigme v družini in družbi, kar ima lahko resne posledice za izobraževanje in kariero. Vendar se ta strategija lahko spremeni, če genska terapija in nadomestno zdravljenje mitohondrijev uresničita svoj potencial preventivnega zdravljenja asimptomatskih bolnikov..

Napoved 14, 15

  • V akutni fazi bolniki opisujejo izgubo barvnega vida na enem očesu, ki jo spremlja neboleče subakutno zmanjšanje ostrine osrednjega vida, ki ga spremlja povečanje osrednjega skotoma.
  • Drugo oko običajno traja podoben tečaj tri mesece, pri bolnikih z mutacijo G11778A ali G3460A pa so znatna izboljšanja ostrine vida redka. Kljub hudi okvari vida pa bodo nekateri deležni neke vizualne obnove, zlasti z mutacijo T14484C.
  • V kronični fazi imajo bolniki običajno dvostranski primanjkljaj vida, ki je simetričen in vseživljenjski. Večina jih je pravno močno slabovidnih, ne vozijo in ne najdejo dela..
  • Upamo, da bodo obetavni rezultati, pridobljeni v študijah genske terapije v poskusih na živalih in v kliničnih preskušanjih na ljudeh, privedli do boljše prognoze tega stanja v prihodnosti 16.

zgodovino

Theodor Karl Gustav von Leber (izgovarjano LAY-ber) se je rodil leta 1840 in umrl leta 1917.17 Študiral je za kemika, a se je po nasvetu Roberta Bunsena obrnil na medicino glede slave gorilnika. Študiral je pri Karlu Ludwigu in Albrechtu von Graefeju. Ime je dal fenomenu Franceschetti-Leber, LCA, Leberjevi miliarni anevrizmi, Leberjevemu pleksusu in LHON.

Bolezen je opisal leta 1868, a do osemdesetih let je bil dosežen le majhen napredek. Opisanih je bilo veliko različnih vrst. Wallace in sodelavci so dokazali, da je človeška mtDNA materinsko podedovana, in predlagali, da so spolno prenosljive bolezni lahko povezane z mutacijami mtDNA.

Se vam zdijo te informacije koristne? no ne

Hvala, pravkar smo poslali anketno e-poštno sporočilo, da potrdimo vaše želje.

Nadaljnje branje in povezave

Teodoru-Kanakari A., Karampitianis S., Karageorgu V. in drugi; Sodobne in nove metode zdravljenja Leberjeve dedne optične nevropatije: pregled literature. Adv Ther. 2018 okt. 35 (10): 1510-1518. doi: 10.1007 / s12325-018-0776-z. Epub 2018 1. september.

Iorga R.E., Mikhailovich R., Ozturk M.R. itd.; Leberjeva dedna optična nevropatija - zgodovina primerov. Rom J Ophthalmol. 2018 Jan-Mar62 (1): 64-71.

Leberjeva optična atrofija; Spletno mendelovsko dedovanje pri človeku (OMIM)

Yurkute N, Yu-Vai-Man P; Leberjeva dedna optična nevropatija: premoščanje translacijske vrzeli. Curr Opin Ophthalmol. 2017 september 28 (5): 403-409. doi: 10.1097 / ICU.0000000000000410.

Dimitriadis K., Leonhardt M., Yu-Wai-Man P. in drugi; Leberjeva dedna optična nevropatija pozno: klinične in molekularne značilnosti pri 20 bolnikih. Orphanet J Redki dis. 2014 oktober 239: 158.doi: 10.1186 / s13023-014-0158-9.

Man PY, Griffiths PG, Brown DT et al.; Epidemiologija Leberjeve dedne optične nevropatije v severovzhodni Angliji. Am J Hum Genet. 2003, februar 72 (2): 333-9. Epub 2002 7. januar.

Ueda K, Morisane Y, Shiraga F. et al.; Nacionalna epidemiološka študija Leberjeve dedne optične nevropatije na Japonskem. J Epidemiol. 2017 september 27 (9): 447-450. doi: 10.1016 / j.je.2017.02.001. Epub 2017 6. april.

Yu-Wai-Man P, Chinners PF; Leberjeva dedna optična nevropatija

Barboni P, Savini J, Valentino M.L. itd.; Leberjeva dedna optična nevropatija od otroštva. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006, december 47 (12): 5303-9.

Mohr-Tranebyergov sindrom, MTS; Spletno mendelovsko dedovanje pri človeku (OMIM)

O'Neill EC, Danesh-Meyer HV, Kong GX et al.; Ocena glave vidnega živca pri optičnih nevropatijah: projekt za oceno glave vidnega živca. Oftalmologija. 2011, maj 118 (5): 964-70. doi: 10.1016 / j.ophtha.2010.09.002. Epub 2010 3. december.

Leberjeva prirojena amauroza 1, LCA1; Spletno mendelovsko dedovanje pri človeku (OMIM)

Li B; Študija učinkovitosti genske terapije za zdravljenje akutnega nastopa LHON v treh mesecih (LHON), ClinicalTrials.gov, 2018.

Ayer C; Novi terapevtski pristopi za Leberjevo dedno optično nevropatijo. Diski Dragi. 2013 15. marec (82): 141–9.

Meyerson S, Van Stavern J, McClelland S; Leberjeva dedna optična nevropatija: sodobne perspektive. Klin Ophthalmol. 2015 junij 269: 1165-76. doi: 10.2147 / OPTH.S62021. eZbirka 2015.

Yu-Wai-Man P, Wotruba M, Moore A.T. itd.; Strategije zdravljenja dednih optičnih nevropatij: preteklost, sedanjost in prihodnost. Oko (Lond). 2014, maj 28 (5): 521-37. doi: 10.1038 / oko.2014.37. Epub 2014 7. mar.

Zhang Y, Tian Z, Yuan J, et al.; Napredek pri genski terapiji za Leberjevo dedno nevropatijo. Curr Gene Ther. 201717 (4): 320-326. doi: 10.2174 / 1566523218666171129204926.

LHON dedna optična atrofija ali Leberjeva bolezen

Pogosto je klinični potek bolezni videti tako: bolnik A. je začel doživljati težave z vidom. Preiskava je razkrila vnetje vidnega živca, ki ga je po besedah ​​zdravnika povzročila virusna okužba. V naslednjih nekaj tednih se je vid močno poslabšal in po vrsti testov so strokovnjaki predlagali, da je razlog za to lahko redka bolezen - Leberjeva dedna optična nevropatija (LHON), znana tudi kot Leberjeva bolezen. To je prirojena motnja mater, ki povzroči hitro izgubo centralnega vida.

Prva prednostna naloga je ozaveščanje strokovnjakov in bolnikov o tej bolezni. Upamo, da več ljudi kot bo vedelo za to bolezen, več možnosti bo, da bo denar za izvedbo znanstvenih raziskav, namenjenih proučevanju vzrokov za nastanek in iskanju načinov zdravljenja: »Čeprav je Leberjeva bolezen sirota, ima veliko skupnega z drugimi boleznimi, kar pomeni, da se verjetnost pozitivnih rezultatov poveča pri izvajanju skupnih raziskav na podobnih področjih. " http://www.lhon.org - portal informacijske podpore za bolnike z Leberjevo boleznijo

Leberjevo bolezen najpogosteje povzročajo mutacije mitohondrijske DNA

  • 3460G> A
  • 11778G> A
  • 14484T> C

Te točkovne mutacije skupaj predstavljajo 95% vzrokov za Leberjevo atrofijo vidnega živca. Poleg tega je 11778G> Nadomestitev najpogostejša, prisotna je pri 70% evropskih bolnikov in pri 90% azijskih bolnikov. Dokazano je tudi, da mutacija 14459G> A povzroča atrofijo optičnega živca Leber, vendar so taki primeri redki. Zamenjava 14484T> C je med francosko govorečimi Kanadčani zelo pogosta. Ugotovljeno je bilo približno 60 redkih mutacij mitohondrijske DNA, kar je povzročilo Leberjevo bolezen. Te mutacije vključujejo m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T in druge.

Amauroz Leber

Leberjeva amauroza je genetska oftalmološka bolezen, ki povzroči znatno poslabšanje vidne funkcije (do popolne izgube). Temelji na nepopravljivi poškodbi fotosenzibilnih celic mrežnice zrkla (stožci in palice).

Leberjeva amauroza spada med redke dedne patologije: pojavlja se s pogostnostjo 3 primerov na 100.000 novorojenčkov. Približno vsak peti primer prirojene slepote ali slabega vida je posledica Leberjeve amauroze.

Vzroki in dejavniki tveganja

Leberjeva prirojena amauroza je cela skupina distrofij mrežnice, ki jih povzročajo različni genetski vzroki. Najpogosteje se podeduje avtosomno recesivno, to pomeni, da mora otrok za razvoj patologije prejeti mutirani gen od matere in očeta.

Napoved za Leberjevo amaurozo je negativna: otroci so bodisi nepovratno slepi od rojstva ali pa izgubijo vid v prvih desetih letih življenja.

Obstaja več oblik Leberjeve amauroze, ki se podedujejo avtosomno prevladujoče. V tem primeru je za začetek distrofičnega procesa v mrežnici očesnega očesa dovolj samo en spremenjen gen.

Oblike bolezni

Glede na to, v katerem določenem genu je prišlo do mutacije, ločimo več vrst bolezni:

  1. Mutacije v genu CRX, ki je odgovoren za razvoj fotoreceptorjev v zarodku, pa tudi za vzdrževanje zahtevanega števila skozi celo življenje. Mutacije v njem povzročajo pozno degeneracijo pigmenta mrežnice, amaurozo tipa Leber VII in distrofijo paličastega stožca. Vse te oblike bolezni imajo avtosomno prevladujoč način dedovanja..
  2. Mutacije v genu LCA5, ki kodira sintezo beljakovine lebercilin v mrežničnih celicah. Njegove mutacije vodijo do Leberjevega tipa V z avtosomno dominantno dediščino.
  3. Mutacije v genu RPE Vsebuje kodo za sintezo beljakovine, specifične za pigmentni epitelij mrežnice in ki igra vodilno vlogo pri presnovi retinola. Opisanih je več kot 80 različic genskih mutacij RPE65, ki vodijo do pigmentne degeneracije mrežnice, Leber amaurosis tipa II.
  4. Mutacije v genu LRAT, ki je odgovoren za sintezo mikrosomskega proteina - lecitin retinol aciltransferaze (LRAT). Sodeluje pri izmenjavi retinola (vitamina A) v celicah vida in jeter. Genske mutacije povzročajo pigmentarno juvenilno degeneracijo mrežnice, tip XIV Leber amaurosis.
  5. Mutacije v genu CRB1, ki kodira sintezo beljakovin, potrebnih za normalen razvoj in delovanje fotoreceptorjev. Trenutno je znanih več kot 140 različnih mutacij tega gena, ki vodijo do pigmentne degeneracije mrežnice tipa XII, Leber amaurosis tipa VIII..

Približno vsak peti primer prirojene slepote ali slabega vida je posledica Leberjeve amauroze.

Simptomi

Z Leberjevo amaurozo se otroci rodijo slepi ali se jim hitro postopno poslabša vid, kar vodi v popolno slepoto v prvih desetih letih življenja.

Sum na to bolezen je možno že v prvih mesecih otrokovega življenja na podlagi naslednjih simptomov:

  • pomanjkanje reakcije zenice na svetlobo;
  • pomanjkanje fiksacije pogleda na predmete, tavajoči pogled;
  • nistagmus.

Diagnostika

Diagnoza Leberjeve amauroze se začne z oftalmološkim pregledom. Nato se uporabljajo naslednje tehnike:

  • vizualno evocirani potenciali (VEP);
  • elektroretinografija;
  • elektrookulografija.

Največjo diagnostično vrednost ima elektroretinografija (ERG). Metoda omogoča registracijo bioelektrične aktivnosti mrežničnih nevronov. V Leberjevi amaurozi ERG ni zabeležen. Pri prirojeni slepoti, ki jo povzročajo drugi vzroki (sifilis, rdečke, atrofija optičnega živca), ERG kaže normalno ali subnormalno sliko.

Zdravljenje

Trenutno ni patogenetsko utemeljenega zdravljenja Leberjeve amauroze. V teku so raziskave za razvoj metod genetske terapije za to patologijo..

Pomemben vidik zdravljenja otrok z Leberjevo amaurozo je zgodnji začetek psihološke rehabilitacije in pedagoške korekcije..

Potencialne posledice in zapleti

Vsak drugi otrok, ki trpi za Leberjevo amaurozo, ima zaostanek v psihomotoričnem razvoju zaradi okvarjene vidne funkcije. Poleg tega so opaženi hipotonija mišic, zmanjšana motorična aktivnost..

Napoved

Napoved za Leberjevo amaurozo je negativna: otroci so bodisi nepovratno slepi od rojstva ali pa izgubijo vid v prvih desetih letih življenja.

Izobrazba: leta 1991 je diplomiral na Taškentskem državnem medicinskem inštitutu, specializiran za splošno medicino. Večkrat se je osvežil.

Delovne izkušnje: anesteziolog-oživljalec mestnega porodniškega kompleksa, oživljalec oddelka za hemodializo.

Informacije so splošne in so samo informativne narave. Ob prvih znakih bolezni obiščite zdravnika. Samozdravljenje je nevarno za zdravje!

Leberjeva dedna optična nevropatija

Opis

Leberjeva optična nevropatija (Leberjeva optična živčna atrofija) je dedna motnja, za katero je značilno, da se pri somatsko zdravih mladih hitro ali postopoma razvija dvostranska centralna okvara vida.

Zgodovina preučevanja problema. Bolezen je prvi opisal Theodor Leber leta 1871, ki je poročal o 15 bolnikih iz štirih družin. Številni avtorji so nato objavili svoja opažanja o družinah iz Evrope, Azije, Amerike, Afrike in Avstralije, katerih članom je bila v več generacijah diagnosticirana optična nevropatija..

Pozornost večine raziskovalcev je bila usmerjena v proučevanje mehanizmov dedovanja patologije. Zapletenost problema preučevanja mehanizmov dedovanja Leberjeve optične nevropatije je, da se bolezen prenaša izključno po materini liniji in se razvija predvsem pri moških. Leta 1963 je A. van Senus dokazal, da ga moški nikoli ne prenašajo. Hkrati pri recesivnih boleznih, povezanih z X, pričakovana pogostnost prizadetosti žensk ne presega 1%, kar je bistveno nižje od ravni, opažene pri Leberjevi optični nevropatiji. Na podlagi teh nasprotujočih si dejstev je D.C. Wallace (1970) je zaključil: »Površen pregled prizadete družine daje vtis dedovanja, povezanega s spolom. Raziskovalec, ki zaključi delo, lahko predlaga citoplazemsko dedovanje. Podrobnejša analiza vodi v zmedo. " V svojih nadaljnjih delih je poudaril pomen zunajkromosomskih materinih dejavnikov. Nekateri avtorji niso izključili možnosti prenosa obstojnih virusom podobnih snovi v materino ovoplazmo ali transplacentarne poškodbe zarodka..

Hkrati so preučevali vpliv okoljskih dejavnikov na potek bolezni. J. Wilson (1965) je ugotovil korelacijo med resnostjo kliničnih manifestacij Leberjeve optične nevropatije in kajenjem. Na podlagi svojih opažanj je predlagal, da so osnova za motnje vida pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo motnje presnove cianida. Kasneje TA. Berninger in sod. (1989) so ugotovili povišanje ravni cianida v krvi pri bolnikih z akutno optično nevropatijo. K. Tsao et al. (1999) potrdili korelacijo med izkušnjami kajenja in količino kajenja s penetracijo in ekspresivnostjo Leberjeve optične nevropatije.

Genetske raziskave. Zdaj je dokazano, da je razvoj Leberjeve nevropatije posledica točkovnih mutacij mitohondrijske DNA, ki vodijo do zamenjave ene aminokisline z drugo. Domnevno mitohondrijsko dedovanje Leberjeve optične nevropatije je leta 1988 potrdil D.C Wallace et al., Ki so prvi identificirali mutacijsko točko mitohondrijske DNA na nukleotidnem položaju 11778 pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo iz devetih družin. Kot rezultat te mutacije je arginin nadomeščen s histidinom v kodonu 340 gena za podenoto 4 NADPH dehidrogenaze. Mutacija 11778 je bila ugotovljena pri 50-60% vseh družin, ki so jih pregledali genetiki, katerih člani so bili bolni z Leberjevo nevropatijo.

K. Huoponen in sod. So ugotovili še eno patogenično pomembno (primarno) mutacijo na položaju 3460 mitohondrijske DNA pri bolnikih z Leberjevo nevropatijo iz treh družin, katerih člani niso imeli mutacije 11778. (1991). Ta mutacija v stolpcu 52 gena, ki kodira podenoto 1 NADPH dehidrogenaze, povzroči nadomestitev alanina s treoninom. Kasneje N. Howell et al. (1991) kot tudi D.R. Johns (1992) je identificiral mutacijo na položaju 3460 nukleotidov pri še 15 družinah bolnikov z Leberjevo optično nevropatijo. Mutacijo na točki 3460 najdemo pri približno 8% bolnikov z Leberjevo nevropatijo.

Kmalu so odkrili mutacije na položajih nukleotidov 15257 in 15182 v genu apocitohroma b. Pri pregledu 120 družin, katerih člani so bili bolni z Leberjevo optično nevropatijo, so pri 8% rodovnikov odkrili mutacijo 15257.

D. Besch in sod. (1999) ugotovili primarno točkovno mutacijo mitohondrijske DNA na nukleotidnem položaju 14568 pri bolniku z optično nevropatijo Leberjem, njegovo materjo in štirimi nespremenjenimi materinskimi družinskimi člani te družine. Pri materi probanda niso opazili nobenih motenj vida, med oftalmoskopijo pa so odkrili peripapilarno mikroangiopatijo.

To ni celoten seznam mutacij pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo. Trenutno je znanih približno 20 točkovnih mutacij. V vseh primerih vplivajo na sestavne dele kompleksov (in III dihalne verige oksidativne fosforilacije.

Kompleks 1 (NADH dehidrogenazni kompleks) je največja beljakovinska komponenta dihalne verige, ki vsebuje več kot 22 polipeptidnih verig, ki jih kodirajo mitohondrijski in jedrski genom. Ugotovljeno je bilo, da mutacija G3460A v genu ND1 v gojenih fibroblastih povzroči zmanjšanje aktivnosti NADH dehidrogenaze za do 40% v primerjavi z normo, medtem ko sinteza ATP, povezana s kompleksom I, ostaja nespremenjena.

V. Carelli et al. (1999) so raziskali učinek mutacij 14459 in 14484 v podenoti ND6 (Met 64 Val) na kompleks I. Mutacijo 14459 so našli pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo v kombinaciji z mišično distonijo. Ta mutacija povzroči obnovo specifične aktivnosti kompleksa NADH-dehidrogenaze in poveča njegovo občutljivost na decilubikinol, substrat L-C | dihalna veriga (kompleks II). Tako produkt reakcije, ki jo katalizira, zavira kompleks I. Mutacija 14484 nima podobnega učinka na specifično aktivnost kompleksa I, vendar povzroča večjo občutljivost tega encimskega kompleksa v primerjavi z nemitiranimi oblikami na zaviralce - analoge ubikinona.

Analiza 70 različnih zaporedij podenote ND6 je pokazala, da je mutacija 14484 podvržena najbolj ohranjenemu območju beljakovinske molekule, ki lokalno spominja na regijo citokroma b v interakciji z ubikinonom ali ubikinolom v kompleksu citokrom oksidaze (kompleks III).

Tako vse mutacije vplivajo na sistem oksidativne fosforilacije in s tem motijo ​​presnovo energije v celici. Po hipotezi A. Saduna (1998) je zaradi zmanjšanja števila molekul ATP pod določeno mejno vrednostjo blokiran anterogradni aksonski transport mitohondrijev, kar vodi do pomanjkanja ATP in posledično do smrti nevronov.

Identifikacija diagnoze z analizo mitohondrijske DNA je pokazala, da Leberjeva optična nevropatija zajema širši starostni razpon in ženske zbolijo veliko pogosteje, kot so mislili prej. N. Thicme et al. (1999) poročali o družini, v kateri je imelo 9 članov optično nevropatijo Leber zaradi mutacije 11778 podenote ND4, od tega osem deklet, mlajših od 10 let.

Pet mutacij (11778, 3460, 14484, 15257 in 14568) skupaj predstavlja več kot 90% točkovnih mutacij, ugotovljenih v vseh rodovnikih s fenotipom Leberjeve optične nevropatije. Predpostavlja se, da ima vsak od njih primarni patogenetski pomen. Ugotovljenih je bilo tudi več sekundarnih mutacij, ki lahko v kombinaciji kot sinergisti povzročijo razvoj Leberjeve optične nevropatije..

R.I Oostra et al. (1994) so ​​raziskovali porazdelitev 7 mutacij mitohondrijske DNA in njihov odnos s kliničnimi manifestacijami Leberjeve optične nevropatije pri 334 bolnikih iz 29 družin. Mutacije na položajih nukleotidov 11778, 3460 in 14484, ki so se pojavljale le pri Leberjevi optični nevropatiji, so bile ugotovljene v 15, 2 in 9 družinah. V 3 družinah niso našli nobene od teh mutacij. Mutacije na položajih nukleotidov 15257, 13708, 4917 in 4216, ki so bile prej ugotovljene tako pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo, kot pri zdravih ljudeh, so bile ugotovljene v 1, 10, 3 in 12 družinah. Kombinacije mutacij mitohondrijske DNA so našli pri članih večine anketiranih družin. Pri bolnikih iz 11 družin, pri katerih je bila ugotovljena le ena mutacija, 11778, se je bolezen pokazala v povprečni starosti 29,2 leta, končna ostrina vida pa je v povprečju znašala 0,113. Resnost fenotipskih manifestacij Leberjeve optične nevropatije pri bolnikih z mutacijami v drugih položajih nukleotidov je bila odvisna od mitohondrijskega genotipa.

V družinah bolnikov z Leberjevo optično nevropatijo so opisali pojav heteroplazme: količina mutirane mitohondrijske DNA se pri različnih bolnikih spreminja od 5 do 300% celotne razpoložljive mitohondrijske DNA. Bolezen se razvije, ko odstotek mutirane DNA doseže mejno vrednost. Količina mutirane DNA v telesnih celicah je povezana z resnostjo kliničnih simptomov. Med evolucijo lahko heteroplazmo mitohondrijske DNA vzdržujemo več generacij. V tem primeru je pri nekaterih posameznikih mogoče določiti eno od oblik mitohondrijske DNA kot rezultat naključnega popolnega odstranjevanja druge oblike med oogenezo. Torej, v nekaterih primerih se zaradi heteroplazme pri materi mutantna DNA ne prenaša na otroke. M.T. Lott in sod. (1990) poročajo o rodovnikih, pri katerih se je količina mutirane DNA iz generacije v generacijo povečevala, kar je koreliralo z resnostjo fenotipskih manifestacij. Avtorji so tudi ugotovili, da je vsebnost mutirane DNA v krvi in ​​laseh pri istem subjektu različna. Tako je identifikacija in kvantifikacija heteroplazme izjemno pomembna za diagnozo, prognozo in določanje fenotipske ekspresije..

Čeprav Leberjeva atrofija vidnega živca tradicionalno velja za družinsko dedno bolezen, danes kliniki precej pogosto opazujejo bolnike, katerih manifestacijo bolezni lahko štejemo za občasno. Družinski primeri optične nevropatije Leber predstavljajo 43% celotnega števila bolnikov za mutacijo 11778, 78% za mutacijo 3460, 65% za mutacijo 14484 in 57% za mutacijo 15257.

Klinične manifestacije. Leberjeva optična nevropatija se pri somatsko zdravih ljudeh praviloma razvije v starosti od 18 do 30 let, vendar obstajajo primeri razvoja bolezni (mutacija 11778) pri 8-letnem otroku in pri moškem, starem 73 let. P. Pezzi in sod. (1998) poročali o 10-letnem Italijanu z optično nevropatijo Leber zaradi mutacije N01 / 3460. V Evropi, Avstraliji in ZDA moški predstavljajo 80-90% bolnikov.

Bolezen se kaže kot akutno ali subakutno zmanjšanje ostrine vida, pojav osrednjega skotoma v vidnem polju. Izguba vida je lahko nenadna ali pa se začne postopoma in napreduje v dveh letih ali več. Bolezen je dvostranska, vendar se v večini primerov poškodbe desnega in levega očesa razvijajo asinhrono. Motnje osrednjega vida seznanjenega očesa s sočasno lezijo se pojavijo v povprečju po 2 mesecih. Z oftalmoskopijo je mogoče zaznati psevdo-edeme in vidnost glave vidnega živca, telangiektatično širjenje kapilar pre- in peripapilarne mreže ter žilno vijugavost (slika 14.3). Kasneje pri nekaterih bolnikih začasna polovica glave vidnega živca postane bleda. Zgoraj opisane spremembe na očesnem dnu so odkrili pri 58% bolnikov z mutacijo 11778..

Fluoresceinska angiografija. FA pri Leberjevi optični nevropatiji ni preveč informativen in se uporablja le za diferencialno diagnozo z optičnim nevritisom, kongestivnim diskom, sprednjo ishemično optično nevropatijo ali psevdoedemom glave vidnega živca. Pri PAH pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo hiperfluorescenca diska in papilarnih žil ni določena (glej sliko 14.3).

Vizualne funkcije. Ostrina vida. Končna ostrina vida je odvisna od vrste mutacije in je od 0,8 do 0,01. V najhujših primerih se pri bolnikih z mutacijo 11778 vid zmanjša na 0. Hkrati je pri bolnikih z mutacijo 3460 končna ostrina vida v neugodnih primerih enaka "pravilni projekciji svetlobe", pri bolnikih z mutacijo 15257 pa je to "gibanje roke v obraz". Pri bolnikih z mutacijo 14484 se štetje prstov ohrani pri slabih rezultatih. Prej so verjeli, da je v primerih, ko se bolezen pokaže pred starostjo 15 let, napoved za vid ugodnejša, vendar v nadaljnjih študijah tega trenda niso opazili.

Ostrina vida pri nekaterih bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo si lahko delno opomore, kar je v glavnem odvisno od vrste mutacije in je v manjši meri odvisno od zunanjih dejavnikov, zlasti od kajenja in zlorabe alkohola. Na primer, ostrina vida se nepomembno poveča le pri 4% bolnikov z mutacijo 11778 v povprečju 36 mesecev po začetku bolezni, medtem ko med bolniki z mutacijo 3460 - v povprečju 22% po 68 mesecih, pri bolnikih z mutacijo 15257 - pri 28% po 16 mesecev in pri bolnikih z mutacijo 14484 - pri 37% po 16 mesecih. Y. Hotta et al. (1993) so opisali primer atipičnega poteka Leberjeve optične nevropatije z mutacijo 11778 z asimetrično lezijo in nepričakovano visoko končno ostrino vida 0,8 za OD in 0,05 za OS. M. Nakamura in M. Yamamoto (2000) sta opazovala mladostnika, pri katerem se je bolezen, ki jo je povzročila mutacija 11778, pokazala v starosti 15 let, skupaj z zmanjšanjem ostrine vida na 0,1 / 0,1. Kasneje so opazili hitro povečanje ostrine vida na 0,6 / 0,7, ki se v naslednjih 4 letih opazovanja ni spremenilo. P. Pezzi in sod. (1998) so poročali o 10-letnem dečku z Leberjevo optično nevropatijo (mutacija ND1 / 3460), ki je imel postopno asinhrono zmanjšanje ostrine vida na obeh očeh na 20/300 v kombinaciji z obojestranskim cekocentralnim skotomom in diskromatopsijo. V naslednjih dveh letih se je ostrina vida vsakega očesa postopoma obnovila na 1,0 in v 9 letih spremljanja ostala nespremenjena..

Odkrivanje mutacije v položaju 11778 pri bolniku z Leberjevo optično nevropatijo je neugoden prognostični znak za vid. Pri bolnikih z mutacijo 3460 je ravno nasprotno relativno optimistična vidna prognoza: pri približno 20% jih je ostrina vida delno obnovljena (včasih do 0,7-0,8). Hkrati je v družinah, kjer je zaznana mutacija 3460, v primerjavi z družinami, v katerih je določena mutacija 11778, Leberjeva optična nevropatija veliko bolj verjetna kot ne en družinski član, ampak več.

Vidnem polju. V zgodnji fazi bolezni se v vidnem polju zazna relativni centrocekalni skotom. Kasneje nastane obsežen (do 10-15 °) osrednji absolutni skotom, ki pri skoraj vseh bolnikih ostane do konca življenja. Pogosto opazimo širjenje osrednjega skotoma na obrobje navzgor ali navzdol..

V nekaterih primerih je možna delna ali popolna regresija sprememb v vidnem polju. V obdobju obnove vidnih funkcij pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo je pozitivna dinamika sprememb v vidnem polju običajno pred izboljšanjem ostrine vida in barvnega vida. Praviloma opazimo znatno povečanje ostrine vida pri tistih bolnikih, pri katerih se majhni "otočki" obnovljene svetlosti občutljivosti pojavijo v mejah obsežnega osrednjega skotoma. Dokler ne pride do "fenestracije" skotoma, se ostrina vida pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo ne poveča.

Barvni vid. Pri večini bolnikov z Leberjevo optično nevropatijo se zaznajo motnje barvnega vida v rdeče-zelenem delu spektra, kot pri pridobljenih lezijah vidnega živca. Obstajajo poročila o motnjah barvnega vida pri nosilcih, predvsem vrste tritanopije.

Prostorska kontrastna občutljivost. V začetni fazi bolezni se določi zmanjšanje kontrastne občutljivosti v območju srednje in visoke prostorske frekvence. Ko se vid zmanjšuje, se motnje prostorske kontrastne občutljivosti širijo po celotnem frekvenčnem območju.

Elektrofiziološke študije. ERG in EOG pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo se ne spremenita.

Pri registraciji vzorca ERG se razkrije znatno zmanjšanje amplitude komponente N95, ki je v nekaterih primerih ni mogoče ločiti od aktivnosti v ozadju. Amplituda komponente P50 se praviloma ne spremeni.

Ko se VEP posname za trenutek, se opazi zmanjšanje amplitude komponente P100 in povečanje njene zakasnitve. Nekateri avtorji poudarjajo, da se pri bolnikih z Leberjevo nevropatijo glavna pozitivna komponenta P100 VEP razcepi in tvori tako imenovani PNP kompleks. Ta elektrofiziološki pojav ni patognomoničen za Leberjevo optično nevropatijo, saj ga opažamo tudi pri lezijah vidnih poti drugačne etiologije..

VEP z reverzibilnimi vzorci se močno zmanjšajo v amplitudi, njihova konfiguracija je močno motena (nekaterih komponent odzivov ni mogoče določiti), zakasnitev komponente P100 se znatno poveča (slika 14.4). V začetni fazi bolezni se večinoma spreminjajo VEP, zabeleženi v vzorcih s celicami 55-7 '(srednje in visoke prostorske frekvence), kasneje pa se odkrijejo kršitve odzivov na dražljaje 220-110' (nizke prostorske frekvence). Pri bolnikih z ostrino vida pod 0,01 VEP reverzibilnih VEP ne beležijo.

Sistemske manifestacije. Pri bolnikih z Leberjevo optično nevropatijo in njihovih sorodnikih po materi se pogosto odkrijejo sistemske motnje. V številnih rodovnikih so odkrili različne srčne nepravilnosti. V 9% finskih družin, kjer so bolniki z optično nevropatijo Leber, se pogosto diagnosticirajo sindromi prezgodnjega miokardnega vzbujanja, na primer sindrom Wolf-Parkinson-White ali Lone-Gai on-Levin. Podobna odstopanja so ugotovili Y-Mashima et al. (1996) pri 8% bolnikov z Leberjevo optično nevropatijo in različnimi vrstami mutacij mitohondrijske DNA iz 35 japonskih družin. Ugotovljeno je bilo, da imajo pripadniki afroameriških prednikov z mutacijo 11778 podaljšan interval QT na EKG. Opisane so tudi nepravilnosti okostja in različni nevrološki simptomi (ataksija, oslabljeni tetivni refleksi, senzorične nevropatije).

V zadnjem desetletju so pri nekaterih bolnikih poročali o kombinaciji Leberjeve optične nevropatije in multiple skleroze. Avtorji teh študij niso izključili možne patogenetske povezave med multiplo sklerozo in Leberjevo optično nevropatijo. Določenega haplotipa mitohondrijske DNA so odkrili le pri bolnikih z multiplo sklerozo v kombinaciji z optičnim nevritisom, pri bolnikih z multiplo sklerozo pa brez sočasnih motenj vida. Pri 2 bolnikih z multiplo sklerozo so odkrili mutacijo mitohondrijske DNA 15257. M.T. Bhatti in N.J. Newman (1999) je poročal o več bolnikih z demielinizirajočimi poškodbami osrednjega živčevja v kombinaciji z Leberjevo optično nevropatijo zaradi mutacij 11778 in 14484. Hkrati sta U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), kot tudi D. S. Mojon et al. (1999) NS ni našel primarnih mutacij 11778, 3460 ali 14484 pri nobenem od 203 bolnikov z multiplo sklerozo, ki so jih pregledali. Podobne rezultate so dobili B. Kalman et al. (1998), kot tudi E. Wilichowski et al. (1998). Pri bolnikih z multiplo sklerozo, katerih prvi nastop je bil akutni optični nevritis, so na položajih nukleotidov 4917, 4216 in 13708. zaznali le sekundarne točkovne mutacije. Tako je kombinacija multiple skleroze in Leberjeve optične nevropatije izjemno redka in trenutno ni prepričljivih dokazov o njihovi patogenetski povezanosti..

Zdravljenje. Trenutno ni učinkovitih načinov za preprečevanje in zdravljenje Leberjeve optične nevropatije. Tradicionalno uporabljeni steroidi, antagonisti cianida in hidroksikobalamin nimajo učinka. Dvomljive se zdijo tudi prej predlagane kirurške tehnike. Pripisujejo pomen vlogi cianidov v patogenezi nevropatije in Leber, I. Syme et al. (1983) so cistin uporabljali peroralno po 4-8 g na dan v kombinaciji z uvedbo intramuskularnega hidroksikobalamina 1000 MKT 3-krat na teden. Pri 35% bolnikov se je v obdobju spremljanja 1 leta ostrina vida med zdravljenjem povečala na 0,3. Vendar se je to poročilo pojavilo v tisku nekaj let preden je bila ugotovljena vloga mutacij mitohondrijske DNA v patogenezi Leberjeve optične nevropatije. Medtem pa nedavno objavljeni rezultati študije o značilnostih naravnega poteka Leberjeve optične nevropatije, ki jih povzročajo mutacije nekaterih vrst, vzbujajo dvom o učinkovitosti predlaganega režima zdravljenja. Na primer, kasnejše študije so pri 37% bolnikov z optično nevropatijo Leber, ki jo je povzročila mutacija 14484, pokazale možnost spontane obnove vida 16 mesecev po začetku bolezni.Ti podatki praktično sovpadajo z učinkom zdravljenja v študiji I. Syme in sod. (1983).

Kot pri drugih boleznih, ki jih spremljajo mitohondrijske motnje, se zdi, da je tudi koencim Q upravičendeset in ATP, čeprav ta zdravila niso dala izrazitega terapevtskega učinka.